טיפולים חדישים ב Neovascular Age Related Macular Degeneration (nAMD)

הטיפול בנוגדי VEGF ב-AMD שינה כמובן את פני המחלה, כך שבטיפול נכון נמנע עיוורון בחלק גדול מהמקרים. 95% מהמטופלים נשארים עם ראיה יציבה. אז למה בעצם צריך טיפולים חדישים? יש לכך שתי סיבות- הסיבה הראשונה היא שלמרות נתונים אלה חלק גדול מהחולים עדיין סובל מירידה בראיה לטווח ארוך, והסיבה האולי משמעותית אף יותר, היא שכדי להגיע להתייצבות בראיה יש לבצע טיפולים חוזרים, בתכיפות גבוההולנטר את החולים באופן קבוע. כמובן שזה גורם מעמסה גדולה על המטופל, משפחתו, הרופא והמערכת הרפואית בכלל. מעמסה זו הפכה לאף יותר משמעותית תוך כדי ואף בזמן היציאה (היחסית) מהמצב שנכפה עלינו בעקבות מגפת הקורונה (1,2).

תרופות וטכנולוגיות חדשות התפתחו כדי לעזור בבעיות אלה. תיאורטית, התרופה הטובה ביותר תהיה כזו שתינתן פעם אחת, או מספר מועט של פעמים, ללא תופעות לוואי ותהיה לה השפעה ממושכת כך שלא יהיה צורך לחזור על הטיפול או שהחזרה תהיה אחרי פרק זמן ארוך ככל האפשר.

התרופה הראשונה שקיבלה אישור FDA היתה תרופת הברולוציזומב  ((Brolucizumab, לאחר מחקרים מקיפים בפאזה שלישית ה HAWK וה HARRIER. התרופה הייתה יעילה מאד במתן ב AMD רטוב, ניאווסקולרי. בהשוואה לאפליברספט התרופה הראתה השפעה משמעותית יותר על ייבוש הרשתית, עם תוצאות חדות ראיה דומות. יותר מ 50% מהחולים הצליחו לשמור על מרווח זמן של 12 שבועות בין הזרקה להזרקה (3). הבעיה העיקרית בתוצאות המחקר הזה היתה שבכ 4% מהמקרים היתה מלווה בהופעה של דלקת תוך עינית. ברב המטופלים הדלקת הייתה ניתנת לטיפול, אולם בחלק קטן התפתחה וסקוליטיס רטינלית עם ירידה משמעותית בראיה. משמעות דלקת זו בתוצאות הסופיות ובשימוש בתרופה נמצאים עדיין בבדיקה והערכה.

התרופה השניה שהוכחה כבעלת משך פעולה ארוך היא פאריסימאב (Faricimab). תרופה זו היא נוגדן בי ספיציפי- מולקולה אחת עם מנגנון פעולה כפול. מולקולה זו חוסמת גםVEGF-A  (כמו התרופות האחרות שאנחנו מכירים), וגם Ang-2. החסימה של Ang-2 מביאה לייצוב הפריציטים, עצירה של התהליך הדלקתי, וירידה בדלף. מחקרים בפאזה שניה הראו יעילות של התרופה בהשוואה לרניביזומב, כאשר חולי הפאריסימאב טופלו אחת ל3 או אחת ל4 חודשים ועדיין הראו חדות ראיה סופית דומה לזו של רניביזומב שניתן אחת לחודש(4) . המחקרים בפאזה שלישית מתקיימים כעת ותוצאותיהם צפויות להתפרסם בכנס ה- Angiogenesis בפברואר 2021. לא זוהו תופעות לוואי משמעותיות בשימוש בתרופה.

התרופה השלישית היא קונברספט (Conbercept). זהו חלבון כימרי רקומביננטי אשר משלב בתוכו את הרצפטורים 1 ו-2 של החלבון VEGF. כמו כן, הונדס בתוכו Fc של האימונוגלובין האנושי G1. בדומה לאפליברספט, קונברספט מתחבר לכל האיזופורמים של VEGF-A, VEGF-B ו-PIGF. ב2013, קונברספט  אושר בסין לטיפול ב AMD רטוב, ומאז הוא נמצא בשימוש באופן נרחב בסין. בניסויים קליניים בפאזה שלישית, אשר נערכו בסין, קונברספט נמצא בטוח ויעיל (5). כעת מתקיימים ניסויים בפאזה שלישית בעולם המערבי המשווים את יעילות הטיפול בקונברספט הניתן במרווחים של חודשיים או שלושה לטיפול באפליברספט.

התפתחות פורצת דרך נוספת התבטאה בתוצאות מחקר פאזה שלישית בהתקן המוחדר לזגוגית העין בהליך כירורגי קטן, ה PDS -  Port Delivery System. ההתקן ניתן למילוי חוזר ומאפשר טיפול רציף במעכבה- VEGF,  רניביזומאב (בפורמולציה מותאמת להתקן) לאורך תקופה של חודשים, ובכך יכול להפחית את נטל הטיפולים. בניסוי הקליני בפאזה שלישית שנערך בארצות הברית, היתה יעילות הטיפול ב-PDS עם מילוי קבוע אחת ל 6 חודשים דומה לטיפול חודשי ברניביזומב עם פרופיל בטיחות טוב מאד. בתחילת המחקר היו דימומים שכיחים בזגוגית אולם לאחר שינוי הפרוטוקול הניתוחי וביצוע לייזר על הכורואיד באזור החדרת ההתקן שכיחות הדימומים ירדהמשמעותית. היו תופעות לוואי נוספות כגון אנדופטלמיטיס, הפרדות הרשתית, ארוזיות בלחמית או נסיגה של הלחמית. תופעות אלו טופלו ולא גרמו להחמרה בראייה (6).

פריצת דרך נוספת היא התפתחות ה-Home OCT טכנולוגיה אשר מאפשרת ביצוע OCT  ביתי מדי יום. המחקרים הראו שהחתכים המתקבלים על ידי המכשיר הביתי, והמועלים אוטומטית לענן ומנותחים על ידי בינה מלאכותית לקיום נוזל, מזהים את קיום הנוזל בהתאמה מעולה לזו המתקבלת ממכשיר מסחרי. בנוסף, בוצעו כבר מחקרים לונגיטודינליים שהראו את היכולת של הטכנולוגיה לעקוב אחרי כמות נוזל יומית לאורך זמן דבר המאפשר מעקב אחרי טיפול, השוואה בין תרופות ומספק מידע רב.

דיון ומסקנות

אנו נמצאים בפני תקופה מרגשת בטיפול במחלות רשתית. נוכל לבצע ניטור ביתי, דבר שיאפשר מתן PRN אמיתי. )כלומר, ברגע שמצטבר או נוצר נוזל(, ויוריד את הצורך בביקורים ללא הזרקות. חולים יוכלו לקבל טיפולים בעלי משך פעולה ארוך יותר דבר שיקטין את העומס על המטופלים, המשפחות, הרופאים והמערכת, ויביא לעליה בהענות ובסופו של דבר בתוצאות הטיפול.

בבואנו להעריך את הצורך והיעילות בטיפולים החדישים, אין לשכוח שיש לנו טיפולים מצוינים. ניסיון עם בבציזומב (אבסטין),רניביזומב (לוסנטיס) ואפליברספט (אייליאה) של 10-15 שנה, ניסיון שהראה יעילות ובטיחות מצוינים. כל תרופה או טכנולוגיה חדשה צריכה להיות מנוטרת ונבדקת כדי להראות את יעילותה ובטיחותה גם מול הטיפולים הקיימים, לא רק במחקרים אלא גם בחיים האמיתיים.

עלינו לזכור שבחיים האמיתיים, רוב החולים אינם מקבלים את מספר הטיפולים הנחוץ לפי ממצאי המחקרים.

העידן החדש בטיפולים מאופיין בטיפול בעל המשכיות ארוכה יותר, עם אפקטיביות שיכולה להמשך עד 16 שבועות. למרות שתרופות חדשות אלו אינן עולות ביעילותן על הקיימות (מבחינת שיפור הראייה), יש להן פוטנציאל לשפר תוצאות בסביבה הקלינית ע"י כך שהן אפקטיביות יותר לאורך זמן, וכך מצמצמות את מספר ההזרקות ומשפרות את ההצמדות לטיפול. למרות הפוטנציאל הנ"ל, טיפולים אחרים נכשלו בסביבה קלינית בעבר. בנוסף, לחלק מהתרופות תופעות לוואי כמו דלקת תוך עינית, ונושא זה עדיין נמצא במחקר והערכה.

למרות הכול, נראה שדור חדש זה של תרופות אשר הגיע למחקרים בשלב 3, נראה מבטיח מבחינת אפקטיביות והמשכיות, שתי תכונות של טיפול החיוניות לתרופות במחלות הרשתית השכיחות.

1. Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR. Seven-year out- comes in ranibizumab-treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON a multicenter cohort study (SEVEN-UP). Ophthalmology. 2013;120:2292–9.
2. Obeid A, Gao X, Ali FS, Aderman CM, Shahlaee A, Adam MK, et al. Loss to follow-up among patients with neovascular age- related macular degeneration who received intravitreal anti–vascular endothelial growth factor injections. JAMA Ophthalmol. 2018;136:1251–9.
3. Dugel PU, Koh A, Ogura Y, Jaffe GJ, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, et al. HAWK and HARRIER: phase 3, multicenter, rando- mized, double-masked trials of brolucizumab for neovascular age- related macular degeneration. Ophthalmology. 2020;127:72–84.
4. Arshad M. K, Sunil S. P, Philip J. F, Aaron O, Jayashree S,  Susanna G, Karen B, Jason S. E, Zdenka H, Pravin U. D. Efficacy of every four monthly and quarterly dosing of Faricimab vs Ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration The STAIRWAY Phase 2 randomized rlinical trial.
5. Conbercept for Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration: Results of the Randomized Phase 3 PHOENIX Study. Kun L, Yanping S, gezhi X, Jian Y, Zhifeng w, Xaoling l, Xiaoguang D, et al. Am J Ophthalmol. 2019 ;197:156-167
6.  Campochiaro PA, Marcus DM, Awh CC, Regillo C, Adamis AP, Bantseev V, Chiang Y, Ehrlich JS, Erickson S, Hanley WD, Horvath J, Maass KF, Singh N, Tang F, Barteselli G. The Port Delivery System with Ranibizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Results from the Randomized Phase 2 Ladder Clinical Trial. Ophthalmology. 2019 Aug;126(8):1141-1154.

המידע המוצג מוגש בחסות חברת רוש ומעודכן נכון לפברואר 2020.

המידע המוצג מוגש כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כתבה זו מכילה מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו.

למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר כאן