המידע המוצג מוגש בחסות חברת רוש ומעודכן נכון למרץ 2021.

המידע המוצג מוגש כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כתבה זו מכילה מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו.
למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר

כנס ה Angiogenesis, Exudation and Degeneration נערך השנה באופן וירטואלי בחודש פברואר. הכנס מאורגן ע"יBascom Palmer Eye Institute  של אוניברסיטת מיאמי, פלורידה. בין מטרות הכנס נמנות העמקת הידע אודות הטיפולים הקיימים והפיתוחים החדשים של תרופות נוגדות VEGF, כמו גם הבנה של תרופות נוספות שנמצאות בשלבי פיתוח ומחקר קליני לטיפול במחלות רשתית אקסודטיביות ואחרות.

 

בעוד שתרופות נוגדות VEGF-A חוללו מהפכה של ממש בטיפול במחלות וסקולריות ואקסודטיביות של הרשתית, עדיין ברור כי לעיתים קרובות הטיפול מצריך הזרקות חודשיות בתדירות גבוהה המקשה על המטופלים וגורמת לירידה בהיענות ולתוצאות ראייה פחותות. חשוב מכך, לעיתים קרובות לא מושג שיפור מקסימלי בראייה גם בתגובה לטיפול ממושך בהזרקות חודשיות של נוגדי VEGF.

ההשערה היא שהפתופיזיולוגיה של מחלות אלו הנה מורכבת וכוללת מסלולים נוספים פרט לVEGF. מכאן העניין הגובר בזיהוי מנגנונים פתופיזיולוגיים נוספים ובתכנון של גישה טיפולית משולבת (Combination therapy).

אחד המסלולים החשובים שמעוררים לאחרונה תשומת לב רבה בהקשר זה הוא מסלול Angiopoietin-Tie2. בשנים האחרונות התבססה ההבנה של חשיבות מסלול זה בתהליכים וסקולריים, ובכללם מחלות רשתית המאופיינות בשגשוג פתולוגי של כלי דם או בעלייה בחדירות הדופן שלהם. אכן, בכנס השנה הוקדש מושב מלא לנושא עיכוב משולב של ¹Angiopoietin-2 (Ang2) & VEGF, וחשיבותו בטיפול ב-AMD נאווסקולרי (nvAMD) ובבצקת מקולרית סוכרתית (DME).

באופן כללי, ידוע כי מסלול Angiopoietin חיוני לשמירה על ההומאוסטזיס והיציבות המבנית התקינה של כלי דם.^2-4 בתנאים פיזיולוגיים חל קישור של Angiopoietin-1 (Ang1) לרצפטור Tie2 שהנו ספיציפי לכלי דם, כתוצאה מכך חל ייצוב של ה tight-junctions בתאי האנדותל ומתאפשרת הבשלה תקינה של כלי הדם.

לעומת זאת, תצפיות מחקריות מעידות כי במספר מצבי מחלה רטינלית חלה עלייה ברמת הציטוקין Angiopoietin-2 (Ang2).⁵ Ang2 הנו אנטגוניסט של Ang1 לרצפטור Tie2, כלומר עקב קישורו לרצפטור חלה ירידה ביכולת הקישור של Ang1 וכתוצאה מכך הפעילות המיטיבה של Ang1 יורדת ונגרמת השפעה מזיקה על כלי הדם. בין היתר, חלה פגיעה ב tight-junctions של תאי האנדותל, חדירות כלי הדם עולה ונוצר דלף פתולוגי.

עיכוב הרצפטור Tie2 ע"י Ang2 גורם גם לשינויים דלקתיים בכלי הדם ומעודד התפתחות נאווסקולריזציה. בנוסף, ואולי לא פחות חשוב מכך, Ang2 גורם לשפעול התגובה ל VEGF-A ומוביל להגברת הדלף ולעלייה משמעותית בהשפעה הפרו-אנגיוגנית של VEGF-A.










לחצו להגדלת התמונה
 

Adapted from Angiogenesis, Degeneration and Exudation Meeting, February 2021,Dual Inhibition of Ang-2 and VEGF-A With Faricimab: Advances in Understanding and Treatment of Retinal Diseases-Karl G. Csaky.

עיכוב תרופתי של מסלול Ang2 באמצעות מניעת קישורAng2  לרצפטור Tie2, בפרט בגישה משולבת עם עיכוב VEGF-A, מעורר לאחרונה עניין מרכזי בפיתוח טיפולים חדשים למחלות וסקולריות של הרשתית, כולל nvAMD, בצקת מקולרית סוכרתית ובצקת מקולרית משנית לחסימות ורידיות.

 

עבודה פרה-קלינית במודל עכבר הדגימה כי עיכוב משולב של VEGF-A/Ang2 היה יעיל יותר מעיכוב VEGF-A לבדו בהפחתת גדילה אנטומית של רקמת ה-CNV ובהפחתת הדלף ממנו. בנוסף, נגרמה ירידה בהיווצרות פיברונקטין, מה שעשוי להשפיע על גדילת ה CNV ועל יציבות הרקמה בהמשך המהלך.

 

מעניינת לא פחות היא התצפית כי עיכוב Ang2 מפחית תגובה דלקתית שנלווית לנאווסקולרזיציה.

עבודות קליניות בבני אדם תיארו רמות מוגברות של Ang2 בנוזל הלשכה בעיניים של מטופלים עם nvAMD, ונמצא ביטוי של Ang2 כמו גם של הרצפטור Tie2 ברקמת CNV הומנית שהוסרה בניתוח.

 

כמו כן נמצא כי Ang2 מעלה את מידת הדלף הנגרמת ע"י VEGF-A. כך, המחשבה היא שעיכוב משולב של מסלולים נפרדים אלה, יהווה את הצעד הבא בהתקדמות הטיפול התרופתי במחלות וסקולריות של הרשתית, ובפרט nvAMD ובצקת מקולרית.

בין הטיפולים החדשים הנמצאים כיום בשלבי בדיקה ופיתוח לעיכוב משולב של VEGF-A/Ang2 נכלל Faricimab, שפותח ע"י חברת Roche/Genentech בשיטות של הנדסה גנטית כתכשיר המיועד להזרקה תוך עינית. מדובר בנוגדן בי-ספיציפי הנקשר ל VEGF-A כמו גם ל Ang2, כך שנגרם עיכוב יעיל של שניהם עם השפעה מיטיבה כולל הפחתת הדלף, בלימת גדילת ה CNV והפחתת תהליכי הדלקת המשניים. המחשבה הנה שמנגנון פעולה משולב הכולל עיכוב של מסלול ה Ang2 יהיה יעיל יותר בהשוואה לעיכוב VEGF-A לבדו. החלק ה Fc של הנוגדן Faricimab תוכנן כך שאינו יכול להיקשר לרצפטורים דלקתיים או ל Fc-receptor, מה שצפוי לתרום להפחתה משמעותית בהיווצרות תגובה דלקתית כנגד הנוגדן עצמו ובנוסף עשוי להביא לספיגה סיסטמית נמוכה של התרופה כמו גם להשפעה טיפולית ארוכת-טווח כתוצאה מפעולה ממושכת שלה בחלל הזגוגית. צפוי שתכונות אלו ישפרו את היעילות הטיפולית וכן את פרופיל הבטיחות של Faricimab, ויאפשרו להפחית את עומס ההזרקות בהשוואה לטיפולים הקיימים.

 

במושב ה Late-breaking reports בכנס הוצגה גם AXT107, תרופה נוספת המיועדת כנגד מסלול Tie2 (פיתוח ע"י חברת Asclepix).⁶ מדובר במולקולה שהנה פפטיד סינטטי המכיל 20 חומצות-אמינו והדומה בהרכבו לפרגמנט של קולגן סוג 4.

פרגמנטים קצרים כאלה ודומים להם משתחררים באופן ספונטני לתווך החוץ-תאי במצבים בהם חל שגשוג כלי דם, והנם בעלי תפקיד אנטי-אנגיוגני החשוב לוויסות התהליך ולשמירה על ההומאוסטזיס הוסקולרי.⁷ הפפטיד הסינטטי AXT107 תוכנן במטרה לדמות את ההשפעה האנטי-אנגיוגנית של הפרגמנט הטבעי, ואכן חשיבותו בעיכוב התפתחות נאווסקולריזציה ובהפחתת דלף פתולוגי הודגמה במספר מחלות וסקולריות של הרשתית.

 

AXT107 הנו בעל השפעה כפולה: הוא מעכב VEGF-A במנגנון של קישור לרצפטור ל VEGF, ובאותו זמן משפעל את מסלול Tie2, ומכאן שצפוי אפקט מיטיב במנגנון כפול של הפחתת דלף ברשתית כמו גם השפעה מייצבת עם הפחתה בהתפתחות נאווסקולריזציה פתולוגית וירידה בתהליכי הדלקת הנלווים.

 

התכשיר שמכיל את המולקולה AXT107 עובר לאחר ההזרקה התוך עינית התגבשות לכדי ג'ל שנשאר בחלל הזגוגית לתקופת זמן ממושכת ואינו מתפרק או נספג, והמחשבה הנה כי יתכן ועקב כך יתאפשר בעתיד מרווח הזרקה ארוך של אחת למספר חודשים. בעבודות פרה-קליניות הפפטיד AXT107 גרם להקטנה ולנסיגה של נאווסקולריזציה פתולוגית כמו גם להפחתה של תגובה דלקתית במספר מודלים של חיה.

 

התוצאות דיווחו על אפקט ממושך במיוחד של AXT107, לעיתים עד 12 חודשים, מה שמעלה תקווה כי תרופה זו, שנמצאת כעת בשלבי מחקר קליני בטיפול ב DME כמו גם ב nvAMD, תסייע בעתיד להורדה משמעותית של נטל הטיפול.