מתקצר: פרופ' מרדכי רוזנר

שיקום תפקודי של תאי אנדותל הקרנית באמצעות ריפסודיל   ROCK Inhibitor (Ripasudil)   

דיסטרופיה של תאי אנדותל של פוקס (Fuchs) היא הדיסטרופיה האנדותליאלית השכיחה ביותר של הקרנית וסיבה שכיחה להשתלת קרנית. היא מופיעה בגיל 50 עד 60 שנים, מובילה ליצירת בליטות בממברנת דסמט (גוטטה), לאיבוד של תאי אנדותל ולבצקת קרנית הפוגמת בראייה.

 

השתלת קרנית בשיטת DMEK הינה הגישה הטיפולית השכיחה, אך יש כישלונות וקיים קושי להשיג רקמות מתרומת אברים. אי לכך מחפשים גישות טיפוליות ללא השתלת קרנית.

קיימות הוכחות לכך שלתאי האנדותל בחולי דיסטרופיה של פוקס יש יכולת רגנרטיבית באמצעות נדידה,  שגשוג או שניהם.

 

כתוצאה מכך נערכו מחקרים בגישה חדשה לניתוחי קרנית ללא השתלה שמכונה descemetorhexis without endothelial keratoplasty (DWEK) אוDescemet stripping only (DSO).

 

בניתוחים אלה מוסר באזור המרכזי של הקרנית אנדותל חולה עם ממברנת דסמט כדי לאפשר לתאים בריאים יותר מההיקף לכסות את הסטרומה שנחשפה באמצעות נדידה, שגשוג או שניהם.

 

כדי לשפר את התוצאות השתמשו בהצלחה באופן טופיקלי במעכבי Rho-associated protein kinase (ROCK) כטיפול מסייע כדי להאיץ את ריפוי הפצע האנדותליאלי.

 

במחקר פרוספקטיבי הראו שמעכב ROCK בשם ריפסודיל ripasudil  גרם לריפוי מהיר יותר באופן משמעותי ולצפיפות אנדותל רבה יותר כעבור שנה בקבוצת DSO מטופלת בהשוואה לקבוצת DSO ללא טיפול.

 

בניסוי פרוספקטיבי אחר הוכיחו שריפסודיל היה בטוח ויעיל והחזיר את שקיפות הקרנית ב- 95% מהעיניים כעבור 4 שבועות בממוצע.

 

חזרה של בצקת קרנית לאחר הפסקת הטיפול בריפסודיל מוכיחה אף היא את יעילותו.

 

אי לכך טיפול ב- DSO עם טיפות עיניים מעכבות ROCK הינו טיפול ניתוחי חדש ומפתה בחולים נבחרים עם דיסטרופית קרנית של פוקס שמאופיינת בגוטטה שמרוכזת במרכז ורזרבה אנדותליאלית מספקת בהיקף הקרנית.

 

ROCK הינו serine/threonine kinase, המשפיע בסופו של תהליך על GTPase Rho, שמופעל על ידי פציעה, גורמי גדילה, ציטוקינים ואקטיבציה של אינטגרין. שני האיזופורמים ROCK-I ו- ROCK-II גורמים לפוספרילציה של חומרים תוך-תאיים שונים, ומסדירים תהליכים רבים בתא, בעיקר על ידי ארגון מחדש של הציטוסקלטון.

 

מאז גילויו ב- 1995, נחקרו מעכבי ROCK באופן נרחב בתרביות תאי אנדותל וכטיפולים.

 

מחקרים קודמים הראו שעיכוב פעולת ROCK גורם לגירוי של הצמדות תאית, נדידה תאית, פרוליפרציה וריפוי פצע באנדותל הקרנית בניסויי מעבדה ובניסויי חיה. בניסויים קליניים הם עזרו בשחזור שכבת אנדותל הקרנית בטיפולי מבוססי תאים בחולים עם קרטופתיה בולוזית.

 

למרות ההוכחות הרבות ליעילות של מתן טופיקלי של מעכבי ROCK בטיפולים רגנרטיביים בחולים מסוימים עם דיסטרופיה של פוקס, קיימות חששות בנוגע לשינויים לא רצויים במורפולוגיה התאית בכיוון למעבר לפנוטיפ מזנכימלי, ולא ברור לחלוטין מנגנון הפעולה שלהם.

 

במחקר הנוכחי נבדקה ההשפעה של עיכוב ROCK על התבטאות גנים הקשורים לפרוליפרציה, נדידה, תפקוד ומעבר מאנדותל למזנכימה בתאי אנדותל של הקרנית בחולי דיסטרופיה של פוקס ברקמה במעבדה ובמודלים in vitro. החוקרים היו מגרמניה, ארה"ב ויפן: מהאוניברסיטה של  Erlangen-Nurnber בגרמניה, CorneaGen (H.d.S.) בסיאטל ומבנק העיניים ומהאוניברסיטה של Iowa בארה"ב, מאוניברסיטת Doshisha ומהאוניברסיטה לרפואה של קיוטו ביפן.

 

נמצא שמנה יחידה של ריפסודיל גרמה ל- upregulation משמעותית של גנים וחלבונים הקשורים למחזור התאי, להיצמדות ונדידה ותפקוד כחסימה אנדותליאלית ושאיבה, למשך עד 72 שעות.

 

נמצא downregulation  של מעבר מאנדותל למזנכימה. בנוסף לגירוי לשגשוג ונדידה, הוכח גם ביטוי בגנים תפקודיים.

המסקנות היו שהממצאים תומכים בתפישה שדיכוי ROCK הינו כלי רב עוצמה בטיפולים משקמים בקרניות חולים עם דיסטרופיה של פוקס.