23.05.2021 |
Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, Moster ML, Biousse V, Vignal-Clermont C, Sergott RC, Klopstock T, Sadun AA, Barboni P, DeBusk AA, Girmens JF, Rudolph G, Karanjia R, Taiel M, Blouin L, Smits G, Katz B, Sahel J-A, for the LHON Study
טיפול גנטי בהזרקה לזגוגית עבור נאורופתיה תורשתית של לבר
פרופ' מרדכי רוזנר
נאורופתיה תורשתית של לבר (Leber) של עצב הראייה גורמת לעיוורון דו-עיני, פוגעת באחד מתוך 30,000 עד 50,000 אנשים, ובמיוחד במבוגרים צעירים. זוהי ההפרעה המיטוכונדריאלית הראשונית של DNA השכיחה ביותר, עם 3 מוטציות שאחראיות בערך ל- 90% מהמקרים.
מוטציה m.11778G>A קשורה להידרדרות חדות הראייה ל- 20/200 או פחות תוך שנה מתחילת המחלה.
ריפוי עצמוני קורה רק במיעוט מהמקרים (כ- 14.4%), והטיפולים שקיימים אינם מספקים. Idebenone אושר באירופה במצבים מיוחדים אך תועלתו מועטה. בעשור האחרון הייתה התקדמות ניכרת ביישום של טיפול גנטי (gene therapy) עבור מחלות מעוורות שנגרמות מגן בודד.
הטיפול הראשון שאושר בארצות הברית על ידי ה- FDA היה עבור נאורופתיה של לבר שנגרמת על ידי המוטציות הרצסיביות RPE65.
טיפול גנטי עבור הפרעות מיטוכונדריאליות מאתגר במיוחד בגלל חוסר באמצעים יעילים להעברה ישירה של חומצות הגרעין למטריקס המיטוכונדריאלי, שמצריך מעבר יעיל דרך הממברנות המיטוכונדריאליות החיצונית והפנימית.
אולם, על ידי שימוש באסטרטגיה של allotopic expression, הנאורופתיה של לבר עשויה להיות מטופלת בטיפול גנטי בו ניתן גן מחליף wild-type שמתבטא בגרעין התא.
ה- The rAAV2/2-ND4 (GS010) הינו recombinant replication-defective adeno-associated virus, serotype 2, הנושאmodified complementary DNA שמקודד חלבון מיטוכונדריאלי אנושי ND4 wild-type, ו- MTS ספציפי.
מחקרים טרום-קליניים הראו תפקוד לקוי שלrAAV2/2-ND4 efficiently rescued complex I בתאים הנושאים את המוטציה m.11778G>A במודל עכבר של נאורופתיה של לבר.
בהתבסס על המחקרים האלה בוצע ניסיון בבני אדם שהראה שמתן חד פעמי לזגוגית של מינונים הולכים וגדלים של rAAV2/2-ND4 היו בטוחים ונסבלו היטב. שני מחקרים קליניים שלב 3 עם מעקב של 96 שבועות לאחר מתן הווקטור של הטיפול הגנטי ובדיקת היעילות של הזרקה לזגוגית של rAAV2/2-ND4 בחולי נאורופתיה של לבר עם מוטציה m.11778G>A הושלמו כעת. מחקר קליני שלב 3 עם הזרקה לזגוגית בשתי העיניים מתבצע עדיין.
במחקר REVERSE נכללו חולי נאורופתיה של לבר שאיבדו ראייה בשתי העיניים לפני 6 חדשים עד שנה, ונצפה שיפור דו-צדדי בראייה במהלך 96 שבועות לאחר מתן הטיפול.
במאמר הנוכחי מוצגות התוצאות של מחקר RESCUE כעבור 96 שבועות לאחר הזרקה בודדת לזגוגית של עין אחת של rAAV2/2-ND4. המחברים היו מארצות הברית, בריטניה, איטליה, צרפת, גרמניה וקנדה.
מחקר RESCUEהוא מחקר קליני שלב 3, רב מרכזים, אקראי, כפול סמיות עם ביקורת אינבו. נכללו בו חולים עם מוטציית m.11778G>A שאיבדו ראייה בעין אחת או בשתי העיניים עד 3 חודשים מהאבחנה. בצורה אקראית ניתן טיפול בעין ימין ב- rAAV2/2-ND4 במנה אחת או בהזרקת אינבו.
טיפול הפוך ניתן בעין שמאל. התוצא העיקרי היה השינוי בחדות הראייה המרבית בין העין המטופלת לעין הביקורת, 48 שבועות לאחר הטיפול. עיבוד הממצאים היה עבור 38 חולים בגיל ממוצע 36.8 שנים.
82 אחוזים מהם היו גברים. חדות הראייה ההתחלתית הממוצעת הייתה 1.31 בערכי logMAR בעין המטופלת ו- 1.26 בעין הביקורת. בשבוע ה-48 לטיפול ההבדל בין העין המטופלת לעין הביקורת היה 0.01 logMAR. חדות הראייה המיטבית עבור שתי קבוצות העיניים הידרדרה בהתחלה עד לרמה הגרועה ביותר בשבוע 24, ולאחר מכן נשמרה הרמה עד שבוע 48. לאחר שבוע 48 היה שיפור של 10 ו-9 אותיות במבחן ETDRS בקבוצת הטיפול ובקבוצת הביקורת בהתאמה. המסקנה הייתה שבשבוע 96 לאחר הטיפול לא היה הבדל בין העיניים שטופלו לבין העיניים שהיוו קבוצת ביקורת.