יציבות תוצאות הטיפול ב-Voretigene Neparvovec במחלות רשתית תורשתיות

מתקצר: פרופ' מרדכי רוזנר

ה- RPE65 הוא all-trans-retinyl ester isomerase המתבטא באפיתל הפיגמנטרי של הרשתית באמצעות גן ה- RPE65. התוצר של גן זה אחראי לפעילות הקנים והמדוכים בגלל תפקידו המרכזי במחזור הביוכימי הרטינואידי של הכרומופור. למרות שקיימת שונות פנוטיפית, מוטציות ביאלליות בגן RP65 גורמות למספר ממצאים שכיחים, הכוללים רגישות מופחתת לאור (עיוורון לילה), צמצום שדות הראייה ולבסוף לאיבוד ראייה. חולים עם שדה ראייה מצומצם מתקשים לנוע בסביבה לא מוכרת.

התרופה וורטיגן נפרבובק (Voretigene Neparvovec) ששמה המסחרי לוקסטורנה (Luxturna) של חברת ספארק תרפויטיקס האמריקאית  היא RPE65 complementary DNA הומני על וקטור של וירוס אדנו.

בדצמבר 2017 היא אושרה על ידי ה- FDA כ- gene-augmentation treatment עבור חולים עם דיסטרופיה רטינלית ומוטציה ביאללית מוכחת בגן RPE65, בשלב בו יש עדיין תאים חיים ברשתית. וורטיגן נפרבובק (VN) אושרה גם על ידי סוכנות התרופות האירופאית להתוויה דומה.

ניסוי שלב 3 בטיפול הגנטי ב- VN בחולים עם מחלות רשתית תורשתיות כתוצאה ממוטציה ביאללית ב- RPE65 הראה שיפור בתפקודי הראייה כפי שנמדדו על ידי תנועתיות בסביבה לא מוכרת, בתנאי תאורה שונים, ובאמצעות בדיקות שדה ראייה שנה לאחר טיפול בשתי העיניים. המשך המחקר הראה שהתוצאות נשמרו גם כעבור שנתיים. המאמר הנוכחי מדווח על הבטיחות והיעילות של הטיפול עבור כל החולים שהשתתפו בניסוי שלב 3 כעבור ארבע שנים, כולל תוצאות המעקב כעבור שלוש שנים עבור החולים שהחלו לקבל טיפול שנה לאחר התחלת המחקר.

החוקרים היו מארצות הברית, איטליה ובלגיה: מהאוניברסיטאות של פנסילבניה ואיווה, מבית החולים לילדים של פילדלפיה, מחברת ספארק תרפויטיקס ומ- SparingVision בפילדלפיה, פנסילבניה, מהאוניברסיטה של Campania “Luigi Vanvitelli” בנפולי, ומבית החולים של אוניברסיטת Ghent בבלגיה.

המחקר היה מחקר שלב 3, פתוח, מבוקר ואקראי. במחקר השתתפו 31 חולים שחולקו באופן אקראי ביחס של שניים לאחד לקבוצת טיפול שכללה 21 חולים וקבוצת ביקורת שכללה 10 חולים.

משתתף אחד מכל קבוצה יצא מהמחקר לפני התחלתו או בשלב החלוקה לקבוצות. החולים בקבוצת הטיפול קיבלו הזרקות לתת רשתית של VN בשתי העיניים, והחולים שהיו בשנה הראשונה בקבוצת הביקורת החלו לקבל את הטיפול לאחר שנה בעקבות התוצאות הראשוניות הטובות.

התוצאים העיקריים היו שינוי מהמצב לפני הטיפול בתוצאות במבחן תנועתיות בתנאי תאורה שונים, מידת הניידות, סף הרגישות לאור לבן בשדה מלא, שדה הראייה וחדות הראייה. השינוי בתוצאות מבחן תנועתיות בתנאי תאורה שונים כעבור טיפול במשך 4 שנים היה 1.7 וכעבור טיפול של 3 שנים היה 2.4. 71% מהחולים עם בדיקה כעבור 3 שנים עברו את המבחן ברמת התאורה הנמוכה ביותר.

השיפור הממוצע בסף הרגישות לאור לבן בשדה מלא היה משמעותי גם הוא בשתי הקבוצות. השינוי בסיכום הממוצע של כל המעלות בשדה ראייה גולדמן היה 197.7 בקבוצה שטופלה 4 שנים ו-157.9 בקבוצה שטופלה 3 שנים. השינוי הממוצע בחדות הראייה בסולם הולידי בשתי העיניים היה 0.003 logMAR לאחר 4 שנות טיפול ו-0.06 logMAR  לאחר 3 שהות טיפול. למטופל אחד הייתה היפרדות רשתית כ-4 שנים לאחר התחלת הטיפול, ובגללו הערך הממוצע של חדות הראייה עבור קבוצה זו היה נמוך יותר. לא היו סיבוכים משמעותיים שנבעו מהתרופה עצמה.

המסקנות היו שהשיפור בהתמצאות ובתנועתיות, ברגישות לאור ובשדות הראייה נשמרו כעבור שלוש וארבע שנים. פרופיל הבטיחות של הטיפול ב- VN בהזרקה לתת-רשתית לאחר ויטרקטומיה נשמר ולא זוהו תופעות לוואי הנובעות מהתרופה.