09.11.2021 |
de Breuk A, Acar IE, Kersten E, Schijvenaars MMVAP, Colijn JM, Haer-Wigman L, Bakker B, de Jong S, Meester-Smoor MA, Verzijden T, Missotten TOAR, Monés J, Biarnés M, Pauleikhoff D, Hense HW, Silva R, Nunes S, Melo JB, Fauser S, Hoyng CB, Ueffing M, Coenen MJH, Klaver CCW, Hollander AI, for the EYE-RISK Consortium
פיתוח בדיקה גנוטיפית ל- AMD
מתקצר: פרופ' מרדכי רוזנר
דגנרציה מקולרית מחמת גילAMD היא סיבה שכיחה לאיבוד ראייה באוכלוסייה מזדקנת, ששכיחותה 0.1% באנשים בגיל 55 עד 59, ו- 9.8% באנשים בגיל 85 ויותר באירופה.
מספר החולים ב- AMD בדרגה כלשהי יגיע כנראה ל- 288 מיליונים עד 2040. גורמים גנטיים ולא גנטיים תורמים למחלה.
במהלך 15 השנים האחרונות הייתה התקדמות משמעותית בזיהוי הגורמים הגנטיים ל- AMD.
פולימורפיזמים polymorphisms בגנים CFH ו- ARMS2 אחראים למידה ניכרת של סיכון ללקות ב- AMD, ובנוסף להם נמצאו וריאנטים גנטיים אחרים כמו גנים של מערכת הקומפלמנט, של עיצוב המטריקס החוץ תאי, של מטבוליזם הכולסטרול ושל מסלולים אחרים. מחקר ה- genome-wide association study הגדול ביותר לגבי AMD פורסם ב- 2016 וזיהה 52 וריאנטים גנטיים בלתי תלויים המפוזרים ב- 34 אתרים. רובם וריאנטים גנטיים שכיחים ושבעה מהם נדירים.
בשנים האחרונות התפקיד של וריאנטים גנטיים נדירים ב- AMD זוכה לתשומת לב רבה. היות שוריאנטים רבים בגנים רבים קשורים ל- AMD, רק בדיקה גנוטיפית מקיפה הכוללת את כל הוריאנטים המהווים סיכון תזהה במדויק את כל הסיכון הגנטי, בעוד שהבדיקות הקיימות כעת לרוב מוגבלות למספרים קטנים של וריאנטים גנטיים ועלותם הגבוהה לא מאפשרת להשתמש בהם באופן שיגרתי.
שילוב של single-molecule molecular inversion probes – smMIPs עם הדור הבא של sequencing יאפשר מיפוי של הוריאנטים הקשורים ל- AMD באופן מהיר וזול.
חשוב יהיה גם לבדוק גנים המעורבים בגרימת דיסטרופיות מקולריות תורשתיות כמו central areolar choroidal dystrophy ומחלת סטרגרדט עם הופעה מאוחרת, כי הפנוטיפ של חלק מדיסטרופיות אלה יכול להיות דומה לזה של AMD.
המטרה של המחקר הנוכחי הייתה לפתח בדיקה מקיפה של הגנוטיפ של AMD כדי להעריך את הקשר עם הסיכון להתפתחות AMD.
החוקרים היו ממחלקות ומכוני עיניים, רשתית, גנטיקה, אפידמיולוגיה ומחקר בהולנד, ספרד, פורטוגל, גרמניה ושוויץ. זה היה מחקר מסוג case control study שכלל 4740 משתתפים מ-5 קבוצות אוכלוסייה מאירופה.
תוכננו פרובים single-molecule molecular inversion probes לזיהוי 87 פולימופיזמים של נוקלאוטידים בודדים, אזורים של 10 גנים הקשורים ל- AMD, ושלושה גנים שגורמים לדיסטרופיות מקולריות תורשתיות.
הדרוג הכללי של הסיכון הגנטי לוריאנטים השכיחים חושב בהתבסס על הגודל והגנוטיפ של 52 וריאנטים הקשורים ל- AMD. בוצעה השוואה של השכיחות של הוריאנטים הנדירים בקרב חולי AMD וקבוצת ביקורת באמצעות בדיקה של רגרסיה לוגיסטית.
הממצאים הראו שעורי התאמה גבוהים של יותר מ- 96% עבור הפלטפורמות של 69 גנוטיפים ושל יותר מ- 99% עבור הוריאנטים הנדירים. נמצאה דרגת סיכון גבוהה יותר עבור חולים עם AMD מתקדם בהשוואה לחולים עם AMD מוקדם או בינוני ואנשים ללא AMD. בתשעה חולים זוהו וריאנטים פתוגניים שאפשרו לתקן את האבחנה לדיסטרופיות מקולריות מולדות ולא AMD.
לסיכום, מחקר זה מדווח על בדיקה גנוטיפית עבור וריאנטים גנטיים שכיחים ונדירים של AMD, שמאפשרת לאבחן סיכון גבוה או בינוני להתפתחות AMDמתקדם, ולהבדיל חולים עם דיסטרופיות מקולריות תורשתיות עם ממצאים קליניים דומים.
על פי תוצאות המחקר הזה רצוי לבדוק גם את הגנים CFH, CFI, C3 כיון שהם כוללים וריאנטים נדירים עם סיכון גבוה. נשאים לוריאנטים אלה עשויים להיות מתאימים לטיפולים חדשים ל- AMD שנמצאים כעת בפיתוח.