20.03.2022 |
Beykin G, Stell L, Halim MS, Nuñez M, Popova L, Nguyen BT, Groth SL, Dennis A, Li Z, Atkins M, Khavari T, Wang SY, Chang R, Fisher AC, Sepah YJ, Goldberg JL.
פרופ' מרדכי רוזנר
בטיחות, סבילות ויעילות של טיפול טופיקלי קצר ב- rhNGF לחיזוק עצבי בגלאוקומה
גלאוקומה היא הגורם המוביל לעיוורון בלתי הפיך בכל העולם. הגלאוקומה היא נאורופתיה אופטית שמאופיינת בניוון מתקדם של תאי הגנגליון של הרשתית והאקסונים שלהם שבעצב הראייה, שמתבטא בחסרים טיפוסיים שניתן לאתרם בבדיקות מבנה ותפקוד.
הנמכת הלחץ התוך עיני, שהינו אחד מגורמי הסיכון של גלאוקומה מהווה את עיקר הטיפול, למרות שבמקרים רבים המחלה ממשיכה להתקדם גם לאחר הורדה משמעותית של הלחץ התוך עייני. לכן, יש צורך בגישות נוספות לשימור או שיקום הראייה בחולי גלאוקומה, ובמיוחד גישות שאינן קשורות להורדת לחץ תוך עיני ואשר יעילות כטיפול מגן-עצבי שמגן על תאי הגנגליון של הרשתית מפני ניוון(neuroprotection) או טיפול מחזק-עצבי שמשפר את התפקוד של תאי גנגליון חולים (neuroenhancement).
גורם גדילה עצבי nerve growth factor (NGF) הינו פוליפפטיד טבעי שהתגלה ב- 1952 ושייך למשפחת הנוירוטרופינים. ה- NGF מעודד דיפרנציאציה, עמידות, וגדילה של אקסונים ודנדריטים של נוירונים בכל המערכת העצבית.
לאחרונה הראה מחקר שיש רמות מופחתות של NGF בסרום של חולים עם גלאוקומה התחלתית וקלה בהשוואה לבריאים.
מחקרים פרה-קליניים קודמים הראו הובלה אקסונלית מופחתת של גורמים נוירוטרופים בתאי גנגליון של רשתית שנפגעו מלחץ תוך עיני. מחקרים במודלים פרה-קליניים של גלאוקומה הראו ש- NGF הינו מגן-עצבי. מתן טופיקלי של NGF הגן על תאי גנגליון של הרשתית ועל האקסונים של עצב הראייה מפני ניוון ועיכב אפופטוזיס במצב של יתר לחץ תוך עייני ואחרי חיתוך חלקי של עצב ראייה.
תמיסה לטיפול בעין של μg/mL20 של recombinant human NGF (rhNGF) נמצאה בטוחה ויעילה בקידום ריפוי של פגמים אפיתליאליים עיקשים בחולים עם קרטופתיה נוירוטרופית ואושרה על ידי ה- FDA וה- EU בריכוז נמוך זה. בעקבות בדיקות מוגבלות באנשים ניתן לשער שטיפול טופיקלי בריכוזים גבוהים יותר עשויים לשפר מדדים של תפקוד ראיה כמו שדה ראיה וחדות ראיה.
המחקרים שבוצעו עד עתה היו לרוב קטנים וללא רנדומיזציה. חוסר הניסיון בעולם האמיתי מקשה על תכנון ניסוי קליני עם חולים שמקבלים טיפול מגן-עצבי או מחזק-עצבי.
המטרה הראשית של המחקר הנוכחי הייתה להעריך את הבטיחות והסבילות של rhNGF 180μg/mL כטיפול טופיקלי בהשוואה לביקורת של הממס בלבד בחולים עם גלאוקומה פתוחת זווית ראשונית כרונית.
מטרות נוספות משניות כוללות הערכה של מדדי יעילות של השפעה מחזקת-עצבית קצרת זמן על מבנה ותפקוד תאי הגנגליון של הרשתית, ואיסוף מידע מהעולם האמיתי (שלא בתנאי מעבדה) לצורך תכנון מחקרים עתידיים בתחום הגנה וחיזוק עצביים.
החוקרים היו ממרכז ספנסר למחקר ראייה של מכון עיניים Byers ואוניברסיטת סטנפורד בקליפורניה, ארה"ב.
המחקר היה פרוספקטיבי, עם רנדומיזציה, מיסוך כפול, מבוקר עם קבוצות מקבילות, ובוצע במרכז רפואי אחד. במחקר נכללו 60 חולים עם גלאוקומה פתוחת זווית ראשונית שעברו רנדומיזציה 40:20 לקבלת טיפות עיניים 180μg/mL rhNGF או ממס כביקורת בשתי העיניים, 3 פעמים ביום במשך 8 שבועות עם מעקב של 24 שבועות לאחר הטיפול.
עין אחת נבחרה כעין נחקרת למרות שהטיפות ניתנו לשתי העיניים ושתי העיניים נבדקו. הבטיחות נבדקה לפי תופעות הלוואי הבלתי רצויות והסבילות נבדקה לפי דיווחי החולים. בנוסף נבדקו חדות הראייה המתוקנת טובה ביותר, שדה ראייה המפרי, ERG ו- OCT של עובי RNFL בהתחלה, כעבור 8 שבועות טיפול וכעבור 4 שבועות ו- 24 שבועות לאחר הטיפול.
מתוך 60 החולים 23 שהיוו 38% היו נשים והגיל הממוצע היה 66.1 שנים. במהלך 32 השבועות לא היו תופעות לוואי חמורות לטיפול, לא הייתה הידרדרות לא צפויה של נוירופתיה אופטית, לא תופעות לוואי לא רצויות בתפקוד העיניים או לחץ תוך עייני ולא טוקסיות סיסטמית.
הסבילות לטיפות הייתה טובה עם רמת נמוכה של תסמינים מציקים שכללו בעיקר מיחוש פריאוקולרי ב- 52% בקבוצת הטיפול וב- 5% בקבוצת האינבו, ורק 3 חולים המהווים 7.5% הפסיקו את הטיפול בגלל חוסר הנוחות. לא היו שינויים משמעותיים מבחינה סטטיסטית במדדים הגלובליים של שדות הראייה ולא היו שינויים משמעותיים בעובי RNFL בין הקבוצות, אם כי המדדים התפקודיים והמבניים הראו נטייה לא משמעותית מבחינה סטטיסטית של הטבה בקבוצת הטיפול.
המסקנות היו ששימוש טופיקלי ב- rhNGF הוא בטוח ונסבל גם בריכוז גבוה. למרות שלא זוהה חיזוק עצבי משמעותי מבחינה סטטיסטית בטווח הזמן הקצר במחקר הנוכחי, בגלל המידע על ההשפעות הטובות במודלים הפרה-קליניים והנטייה שזוהתה במחקר הנוכחי, יש להמשיך ולבחון את יעילות הטיפול בניסוי נוסף שיבדוק השפעה של טיפול זה כמגן-עצבי.