כנס היורטינה, הכנס הארופאי הכי חשוב למומחי רשתית ברחבי העולם, נערך החודש בהמבורג, גרמניה ובו השתתפו אלפי מומחי רשתית מכל רחבי העולם. בין השאר, הכנס ריכז את כל החידושים פורצי הדרך בשלוש מחלות רשתית נפוצות: ניוון מקולרי תלוי גיל ,רטינופתיה סכרתית וחסימת כלי דם ורידיים ברשתית. בתקציר זה אתמקד בכמה תרופות חדישות אשר חלקן כבר קבלו אשור של מנהל המזון והתרופות האמריקאי וחלקן צפוית לקבל אשור שכזה כבר לקראת סוף השנה הקרובה. במהלך העשור האחרון חלה מהפכה של ממש בקרב חולים במחלות אלו עקב הטמעת  טיפול יעיל ובטוח יחסית הכולל מתן הזרקות תוך עיניות בתדירות חודשית של נוגד חלבון הנקרא VEGF, האחראי על הווצרותם של כלי דם חדשים ולא תקינים, וכן נוזלים ובצקות ברשתית. הצורך בטיפול עם משך פעולה ארוך יותר עולה מהסיבה שהמחלות הנ"ל גורמות למעמסה עצומה על החולה ועל מערכת הבריאות1 זאת לאור העובדה שהטיפול במחלות אלו מצריך ביקורים תכופים וניטור מתמיד- כך נוצרת בעיה בהיענות ובהתמדה טיפולית והעדר הענות זו מהווה את הסיבה העיקרית להידרדרות בחדות הראייה. 

אחת התרופות פורצות הדרך היא הפאריסימאב המשפיעה על שני חלבונים: היא עוצרת את פעילות חלבון ה-VEGF, ונוגדת את פעילותו של חלבון נוסף בשם ANG2. פאריסימאב אושרה לשימוש ע"י ה- FDA לאחר הוכחת יעילות ובטיחות במחקרים קליניים פאזה שלישית בקרב חולי ניוון מקולרי בשלב הרטוב ובבצקת מקולרית על רקע סוכרת..2
אחת העבודות הבולטות התמקדה ביעילותה, בטיחותה ומשך פעולתה של פאריסימאב בקרב חולי נמ"ג  בשלב הרטוב. מחקרי TENAYA & LUCERNE השוו את פעילותה של פאריסימאב לאפליברצפט, תרופה מקובלת לשימוש ויעילה לטיפול בניוון מקולרי רטוב. במחקר זה השתתפו 1329 חולים אשר חולקו ל-2 קבוצות, חצי קבלו פאריסימאב בתדירות של עד אחת ל- 16 שבועות וחצי קבלו תדירות דו-חודשית של אפליברצפט1-2, זאת לאחר קבלת 4 מנות העמסה חודשיות עם הפארסימאב ו-3 מנות העמסה עם האפליברצפט. מרווח הטיפול נקבע לפי קריטריונים של חדות ראייה וכן לפי ממצאים אנטומיים- עובי רשתית ונוכחותו של דמום מקולרי. לדוגמה, מרווח טיפולי של 16 שבועות נקבע אם הממצאים הפונקציונליים והאנטומיים נשמרו לאורך זמן ולא היתה הדרדרות של 2 שורות ומעלה בחדות הראייה או עלייה נכרת בעובי הרשתית. אם וכאשר היתה ירידה כזו, המרווח הטיפולי הצטמצם ל12 שבועות. בשבוע ה-48 לטיפול כחצי מהמטופלים ( 45.3%) השיגו מרווח טיפולי של 16 שבועות תוך שמירה על תוצאות פונקציונליות ואנטומיות גבוהות. יתרה מכך, מספר זה עלה בשבוע ה-112 ועמד על .63.1%.  באופן כללי, רוב המטופלים בקבוצת הפאריסימאב הצליחו להשיג מרווח טיפולי גדול יותר בשבוע ה-112 : 77.8% שמרו על מרווח של 12 שבועות ומעלה ומבחינה בטיחותית, שעור תופעות הלוואי העיני היה  נמוך וכמעט זהה בשתי הקבוצות.5

אנליזה נוספת שהוצגה הראתה כי שיעור החולים אשר נותרו ללא נוזלים ברשתית היה גדול יותר בקבוצת הפאריסימאב (77% בקבוצת הפאריסימאב לאחר 12 שבועות לעומת 67% בקבוצת האפליברצפט).מבחינת תופעות לוואי, נצפה שיעור נמוך של דלקות תוך עיניות ללא חסימת ורידים ברשתית או מקרים של וסקוליטיס בשתי הקבוצות.3
נתוח המשך של המחקרים הנ"ל השווה את יעילותו של פאריסימאב בדגש על משך פעולתו לאורך זמן הן מבחינה פונקציונלית והן מבחינה אנטומית. כל המטופלים שטופלו בפאריסימאב נמנעו מאבדן ראייה משמעותי (15 אותיות ומעלה) בכל זמן המחקר בדגש על הקבוצה שטופלה במרווח טיפולי של 16 שבועות (96%) . יתרה מכך, גם מבחינה אנטומית, עובי הרשתית בקבוצה שקבלה פאריסימאב אחת ל-16 שבועות שמר על יציבות לאורך זמן עם תנודות מינימליות ונראתה ירידה של כ-140 מיקרון בקבוצה זו עם יתרון קל לקבוצה שקבלה פאריסימאב בתדירות של פחות מ-16 שבועות, הבדל מזערי של 13 מיקרון. אותם מטופלים אשר נזקקו לטיפול בתדירות דו- חודשית גויסו מלכתחילה עם חדות ראייה פחות טובה ועובי שכבת הרשתית בקרב מטופלים אלו היה גבוה יותר. כמו כן, מספר הנגעים הניאו-וסקולריים היה גבוה יותר גם כן בקבוצה זו בהשוואה למטופלים שקבלו פאריסימאב בתדירות נמוכה יותר של 12 או 16 שבועות.4

תרופה נוספת שנכנסה לאחרונה לשימוש קליני היא הברולוסיזומב. במחקר, TALON  מחקר קליני פאזה 3, נבדקו יעילותה ובטיחותה בקרב חולי נוון מקולרי בהשוואה לאפליברצפט במשך 32 שבועות במרווח טיפולי של עד 12 שבועות. המחקר נערך ב-118 מרכזים רפואיים ב-20 מדינות וכלל מטופלים אשר לא קבלו בעברם טיפול למחלה, כולם מעל גיל 50 עם חדות ראייה בטווח של 83-38 אותיות. בתחילת הניסוי המטופלים בזרוע הברולוסיזומב קבלו 3 מנות כחלק משלב ההעמסה המקובל ולאחר מכן נערכה הערכה לגבי פעילות המחלה בקרב כל אחד מהם. בשבוע ה-32, המרווח הטיפולי הגדול ביותר היה 12 שבועות. במקרה והיתה עדות לכך שהמחלה הייתה פעילה, המרווח קוזז ב-4 שבועות. כמו כן, נבדקו נוכחותם של נוזלים תוך רשתיים ונוזלים מתחת לרשתית בשבועות ה-28 ו-32. מבחינת משך פעולה, הברולוסיזומב אפשר מרווח טיפולי גדול יותר ללא עדות למחלה פעילה. מבחינת שפור בחדות הראייה, התוצאות בשתי הקבוצות היו דומות: כאשר קבוצת הברולוסיזומב הרוויחה 5.2 אותיות בממוצע לעומת קבוצת הבקורת אשר הרוויחה 5.1 אותיות בממוצע. עשרים וארבעה אחוזים בקרב המטופלים בקבוצת הברולוסיזומב הרוויחו שפור של 15 אותיות ומעלה בשבוע ה-32 לעומת 25% בקבוצת הבקורת. מבחינה אנטומית, נראתה ירידה משמעותית יותר בעובי הרשתית בקבוצת הברולוסיזומב ב-166.9 מיקרון לעומת 140 בקבוצת הבקורת בממוצע. מבחינת נוזלים ברשתית, נצפו יותר נוזלים תוך רשתיים בקבוצת הבקורת. מנגד, יותר תופעות לוואי עיניות נצפו בקבוצת הברולוסיזומב- 26.5% לעומת 21.5% בקבוצת הבקורת. רק מטופל אחד בקבוצת הברולוסיזומב זו אבד יותר מ-15 אותיות בחדות הראייה.6

התפתחות נוספת באחת המחלות המשמעותיות, חסימת כלי דם ורידיים ברשתית, היא תרופה בשם KS-301. KS- 301  הוא חומר ביופולימרי המתווסף לנוגד VEGF במטרה להאריך את משך פעולתו של הנ"ל. מחקר ה BEACON הוא מחקר פאזה 3 בדק את יעילותו ובטיחותו של KS-301 בהשוואה לפרופיל היעילות והבטיחות של אפליברצפט. המחקר כלל 568 מטופליים עם בצקת משנית לחסימת ורידים ברשתית אשר לא קבלו טיפול למחלה בעבר. קבוצה אחת קבלה KS-301 ,השנייה שימשה כקבוצת בקורת וקבלה אפליברצפט. יעילות התרופה נמדדה ע"י שפור בחדות הראייה בשבוע ה-24. כמו כן, נמדד שנוי בעובי הרשתית ואחוז המטופלים אשר הרוויחו  10 או 15 אותיות מתחילת הטיפול ויחד עם הופעתן של תופעות לוואי. המחקר נערך ב-134 מרכזים רפואיים ברחבי העולם. KS-301 הוזרק בתדירות דו חודשית והראה תוצאות זהות לאלו של אפליברצפט בהזרקה חודשית. זהו הטפול הראשון אשר הוכח כיעיל נגד חסימת ורידים ברשתית ללא הצורך בהזרקה חודשית. מבחינת בטיחות הטיפול, שיעור הדלקות התוך עיניות היה נמוך ובאופן כללי התרופה לא גרמה לתופעות לוואי רציניות.7

בנוסף לטיפולים חדישים בנוון מקולרי בשלב הרטוב, נדמה שהבשורה המשמעותית ביותר היא ההתפתחות המשמעותית בטיפול באטרופיה גאוגרפית, משנית לניוון מקולרי. עד היום, לא פותח טיפול לסוג זה של ניוון ועל כן ההמלצה המקובלת היא מעקב בלבד וכן שינוי תזונתי מלווה בתוספי ויטמינים. מחקרי פאזה  3 OAKS ו- DERBY, אשר כללו יותר מאלף חולים, בדקו את יעילותו ובטיחותו של פגסטקופלן (אשר צפוי לקבל אשור לשמוש בקרוב ע"י מנהל המזון והתרופות האמרקאי) בעצירת התקדמות האטרופיה הן בפוביאה והן מחוצה לה ע"י עיכוב של אחד ממרכיבי מערכת המשלים,.C3 בEURETINA לראשונה פרסמו תוצאות מעקב של 24 חודשים ונראה שמגמת עצירת המחלה בטיפול בתרופה ממשיכה ואף מתחזקת: בתקופת הטיפול החל מ-12 חודשים עד 18 חודשים האטה בהתקדמות המחלה נצפתה בקרב 17% מהמטופלים שקבלו את התרופה בתדירות דו-חודשית ו-20% בקרב אלו שקבלו אותה בתדירות חודשית. מגמה זו התחזקה, בתקופת הטיפול אשר החלה מ-  18 חודשים עד 24 חודשים, המחקר הראה יעילות של 30% בהאטת התקדמות המחלה בקבוצה שקבלה פגסטקופלן בתדירות חודשית ו-24% בקבוצה שקבלה אותה בתדירות דו-חודשית. בניתוח POST HOC הודגם כי יעלות הטיפול בנגעים שאינם מערבים את הפובאה גדולה בהרבה מיעילות הטיפול בנגעים המערבים את הפובאה.  מבחינת בטיחותית, יש לציין כי נראו מקרים של נאו-וסקולריזציה בקרב 9.5% מהחולים אשר קבלו מינון חודשי, 6.2% בקרב אלו שקבלו מינון דו-חודשי ו-2.9% בקבוצת הביקורת. שיעור האנדופתלמיטיס והדלקות התוך עיניות היה דומה לשיעור הדלקות הנוצרות עקב טיפול נוגד VEGF כיום..8

לסיכום, נראה שהעתיד טומן בחובו הרבה תקווה למחלות עיניים אשר גרמו לאבדן ראייה חמור ומעמסה רבה על המטופלים ומשפחותיהם.
 

References
1. Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, Basu K, Ferrone PJ, Brittain C, Figueroa MS, Lin H, Holz FG, Patel V, Lai TYY, Silverman D, Regillo C, Swaminathan B, Viola F, Cheung CMG, Wong TY; TENAYA and LUCERNE Investigators. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2022 Feb 19;399(10326):729-740.
2. Wykoff CC, Abreu F, Adamis AP, Basu K, Eichenbaum DA, Haskova Z, Lin H, Loewenstein A, Mohan S, Pearce IA, Sakamoto T, Schlottmann PG, Silverman D, Sun JK, Wells JA, Willis JR, Tadayoni R; YOSEMITE and RHINE Investigators. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): two randomised, double-masked, phase 3 trials. Lancet. 2022 Feb 19;399(10326):741-755.
3. Cheng G, et al. Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration (nAMD): Efficacy, Safety, and Durability Through Week 48 in the Phase 3 TENAYA and LUCERNE Trials. https://euretina.org/resource/abstract_2022_faricimab-in-neovascular-age-related-macular-degeneration-namd-efficacy-safety-and-durability-through-week-48-in-the-phase-3-tenaya-and-lucerne-trials. 
Accessed on Sep. 23d 2022. 
4. Lay T, et al. Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: 48-Week Results by Dosing Interval Cohort in the Phase 3 TENAYA and LUCERNE Trials. https://euretina.org/resource/abstract_2022_faricimab-in-neovascular-age-related-macular-degeneration-48-week-results-by-dosing-interval-cohort-in-the-phase-3-tenaya-and-lucerne-trials. 
Accessed on Sep 24th 2022.
5. Figueroa M, et al. Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Year 2 Patient Case Profiles From the Phase 3 TENAYA and LUCERNE Trials. https://euretina.org/resource/abstract_2022_faricimab-in-neovascular-age-related-macular-degeneration-year-2-patient-case-profiles-from-the-phase-3-tenaya-and-lucerne-trials. 
Accessed on Sep 24th 2022.
6. Kertes PJ, et al. Thirty-two-week results from TALON, a Phase IIIb study of brolucizumab versus aflibercept in a matched (Treat-and-Extend) regimen in patients with neovascular age-related macular degeneration. https://euretina.org/resource/thirty-two-week-results-from-talon-a-phase-iiib-study-of-brolucizumab-versus-aflibercept-in-a-matched-treat-and-extend-regimen-in-patients-with-neovascular-age-related-macular-degeneration 
Accessed on Sep 25th.
7. Khanani A, et al. KSI-301 Anti-VEGF Antibody Biopolymer Conjugate for Retinal Vein Occlusion: Primary 24-Week Efficacy and Safety Outcomes of the BEACON Phase III Pivotal Study.
https://euretina.org/resource/ksi-301-anti-vegf-antibody-biopolymer-conjugate-for-retinal-vein-occulsion-primary-24-week-effiacy-and-safety-outcomes-of-the-beacon-phase-iii-pivotal-study. 
Accessed on Sep. 26th 2022. 
8. Holz F, et al. OAKS and DERBY Phase 3 trials: analyses of pegcetacoplan efficacy in GA due to AMD at 18 months using three different statistical models. https://euretina.org/resource/oaks-and-derby-phase-3-trials-analyses-of-pegcetacoplan-efficacy-in-ga-due-to-amd-at-18-months-using-three-different-statistical-models/
Accessed on Sep. 27th 2022.

המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, ייתכן שהמאמר יכלול מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו. למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר https://israeldrugs.health.gov.il/#!/byDrug