מתקצר: פרופ' מרדכי רוזנר

טיפול עם Voretigene Neparvovec Gene Augmentation בניוון רשתית ממוטציה  RPE65  

 

 

ניוון רטינלי תורשתי הקשור למוטציה ביאללית של RPE65 הינו כיום מחלת הרשתית הניוונית היחידה עבורה אושר טיפול גנטי (gene therapy). מוטציות ביאלליות ב- RPE65 גורמות למנעד של פנוטיפים ברשתית החל מ- Leber congenital amaurosis, דרך דיסטרופיה רטינלית חמורה שמתחילה מוקדם, ועד ל-  juvenile retinitis pigmentosa המכונה כיום RPE65 mutation associated inherited retinal degeneration (IRD). ללא טיפול המחלה גורמת לעיוורון בעשור השלישי או הרביעי לחיים.

 

הקידוד של RPE65 לאיזומרבידרולז באפיתל הפיגמנטרי של הרשתית הינו חיוני למחזור של הרטינול. וריאנטים מסוימים של RPE65 גורמים לשארית פעילות אנזימטית שמתבטאת בפנוטיפ מאוחר יותר - rod cone Dystrophy עם התחלה בצעירים.

 

בנוסף לעיוורון לילה חמור או מלא כתוצאה מהפגם האנזימטי, חוסר באוטופלואורסצנציה של הפונדוס באור כחול הינו סימן של המחלה בשנים מוקדמות כאשר הרשתית עדיין נראית יחסית לא חשודה.

 

מחקרים שלב I ושלב II עם טיפול סב-רטינלי של gene augmentation הוביל לשיטה יעילה עם אדנו-וירוס שמשמש כווקטור ומכונה Voretigene neparvovec (VN). אישור FDA התקבל ב- 2017 ואישור סוכנות התרופות האירופאית התקבל ב- 2018 לטיפול בניוון הרשתית התורשתי הנדיר הזה ששכיחותו בערך 1:300,000. התוצאות מבטיחות כיוון שרוב החולים חווים שיפור משמעותי בראייה במצבי תאורה חלשה. דווח גם על שימור של השיפור עד 3 – 4 שנים לאחר הטיפול.

 

מספר החולים שצפויים להיות מתאימים לטיפול הגנטי עולה על מספר החולים המאובחנים בפועל בגלל האבחנה המאתגרת המצריכה בדיקות גנטיות מולקולריות אשר אינן זמינות בכל מקום. מספרים גדלים של חולים עם ניוון רטינלי תורשתי הקשור ל- RPE65 ממדינות שונות כמו טיוואן, סין, הודו ופוארטו-ריקו מצביעים על קיומו בכל רחבי העולם.

 

ההשפעה העיקרית של הטיפול הגנטי הסב-רטינלי עם VN הינה על הראייה התלויה בקנים, אם כי גם ראייה התלויה במדוכים עשויה להשתפר בחולים הצעירים יותר. הסיבוכים האפשריים שדווחו לאחרונה כללו אטרופיה כוריורטינלית באזור ההזרקה, דלקת, דימום סב-רטינלי, נאווסקולריזציה סב-רטינלית וסקוטומה פרה-צנטרלית. בגלל העלות הגבוהה של טיפול VN יש לחשוב גם על יחס העלות-תועלת שלו.

שתי מטה-אנליזות שפורסמו לאחרונה התייחסו לתוצאות הקליניות של הטיפול.

המסקנה של אחת הייתה שלאחר הטיפול יש שיפור בראיה התלויה בקנים וברגישות הסקוטופית של שדה מלא, והשנייה קבעה שהשיפור היה מוגבל לגירוי כחול, שמצביע על שיפור בתפקוד הקנים.

 

מחקרים נוספים דיווחו על שיפור בתפקוד הקנים ואחדים גם שיפור בתפקוד מדוכים. דווח לאחרונה על תוצאות של התעבות השכבה הגרעינית החיצונית של הרשתית בעקבות הטיפול והגדלה של האזור האליפסואידי.

המחקר הנוכחי בדק את תוצאות הטיפול גנטי במסגרת קלינית בסדרת מקרים עוקבים של 30 עיניים של 19 חולים עם ניוון רשתית תורשתי שקשור ל- RPE65, שנותחו כולם על ידי אותו מנתח ונעשה אחריהם מעקב עם בדיקות רבות כולל הדמיה. החוקרים היו מגרמניה והמחקר בוצע במרכז רפואי יחיד.

נכללו החולים עם ניוון רשתית תורשתי שקשור למוטציה ביאללית של RPE65 שטופלו בין פברואר 2020 עד מרץ 2022 עם VN ואימונוסופרסיה פומית. בוצעה בדיקה רטרוספקטיבית של הדוחות הניתוחיים והקליניים ושל תוצאות בדיקות שבוצעו לאחר הטיפול. בוצעה השוואה סטטיסטית של הנתונים עד 32 חודשים לאחר הטיפול.

 

התוצאים העיקריים היו חדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר, חדות ראייה בתאורה נמוכה, שדה ראייה גולדמן,  בדיקה הסף הכרומטי בשדה מלא, והסף בפרימטריה פוטופית בשני צבעים. בנוסף בוצעה הדמיה מולטימודלית של הרשתית. 

 

נבדקו 30 עיניים של 19 חולים. עשרה חולים היו בגיל צעיר מ- 20 שנים ו- 20 חולים מבוגרים. משך המעקב המדיאני היה 15 חודשים. על פי תמונות במהלך הניתוח, הפובאה הייתה מופרדת באופן מלא או חלקי ב- 16 עיניים, צמודה ב- 12 עיניים ובלתי ניתנת להערכה בשתי העיניים.

 

חדות הראייה המדיאנית לפני הטיפול הייתה טובה יותר בילדים, ולא השתנתה באופן משמעותי ללא קשר לגיל. איבוד משמעותי של חדות הראייה הייתה ב- 5 מתוך 18 עיניים של מבוגרים, ושיפור משמעותי בחדות הראייה נמצאה בשתיים מתוך 18 עיניים של מבוגרים, וב- 2 מתוך 8 עיניים של ילדים. חדות הראייה בתאורה נמוכה והסף בפרימטריה פוטופית בשני צבעים השתפרו באופן ניכר בילדים.

 

הסף הסקוטופי בכחול השתפר בכל גיל, אך יותר בילדים. בקרב ילדים שדה ראייה גולדמן השתפר ב- 20% עבור מטרה V4e וב- 50% עבור מטרה III4e. אטרופיה חדשה התפתחה ב- 13 מתוך 26 עיניים במקום ההזרקה או היקפית לארקדות הווסקולריות. לא הייתה התאמה בין שיפור בסף הכרומטי בשדה מלא להתפתחות אטרופיה כוריורטינלית כעבור 12 חודשים. עובי הרשתית המרכזית היה בממוצע 165.87 בהתחלה ב- 30 עיניים ו- 157.69 ב- 26 עיניים כעבור 12 חודשים.

 

המסקנות היו שבתנאים קליניים הודגמה יעילות של הטיפול הגנטי VN ששמר על יציבות של חדות הראייה המדיאנית ושל העובי הממוצע של הרשתית, שיפור בראייה בתאורה נמוכה ושיפור הסף הפוטופי, במשך עד 32 חודשים. תוצאות הטיפול היו טובות יותר בקבוצת הילדים. אטרופיה כוריורטינלית חדשה נמצאה במחצית מהעיניים המטופלות.