Yang JM, Jung SY, Kim MS, Lee SW, Yon DK, Shin JI, Lee JY
Cardiovascular and Cerebrovascular Adverse Events Associated with Intravitreal Anti-VEGF Monoclonal Antibodies
A World Health Organization Pharmacovigilance Study
Ophthalmology 2025;132:62-78
למאמר המלא
הגילוי של גורמי גדילה אנדותליאליים וסקולריים (VEGF) על ידי ד"ר נפוליאון פררה (Napoleone Ferrara) האיץ את הבנת הפתופיזיולוגה של הפרעות וסקולריות ברשתית, כמו AMD, בצקת מקולרית סוכרתית וחסימת וריד רשתית. כיום משגשג המחקר למציאת מעכבי VEGF. הטיפולים הראשונים לעיכוב VEGF במחלות רשתית היו עם bevacizumab, anibizumab ו- aflibercept. לרוב יש לחזור פעמים רבות על טיפולים אלה במשך תקופות ארוכות, ולכן יש חשש מהסכנות של תופעות לוואי. למרות שההזרקה של נוגדי VEGF היא מקומית והבטיחות הסיסטמית הוכחה, קיים חשש להפחתת רמות VEGF סיסטמיות גם אם רמת נוגדי VEGF בדם נמוכה. מספר מחקרים ומטה-אנליזות בדקו את הפוטנציאל של טוקסיות קרדיו-וסקולרית וצרברו-וסקולרית של הזרקות נוגדי VFGF לזגוגית. מטה-אנליזות וסקירות ספרות אלה דיווחו שטיפולים אלה לא מגדילים את הסיכון לתחלואה נלווית כמו תרומבואמבוליזם, אוטם בלב או במוח ועליית לחץ דם. מאידך, מחקרים אלה כללו מספר בינוני של חולים וקיים חשש לתת-דיווח של סיבוכים.
VigiBase הינו מאגר המידע של individual case safety report (ICSR) של ארגון הבריאות העולמי, שכולל תופעות לוואי לא רצויות לתרופות שהתקפלו ממרכזים לאומיים לדיווח על תופעות לוואי לתרופות ביותר מ- 130 מדינות מאז 1967. המחקר הנוכחי משתמש לראשונה בבסיס מידע גדול זה לבדיקה של הבטיחות הקרדיו-וסקולרית או הצרברו-וסקולרית של הזרקות לזגוגית של מעקבי VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept ו- brolucizumab).
החוקרים היו מדרום קוריאה וארה"ב. העבודה הייתה במתכונת של מחקר מעקב אחר תופעות לוואי של תרופות (Pharmacovigilance study). הדיווחים הבודדים של המקרים עם בעיות בטיחות individual case safety reports (ICSRs) של תופעות לוואי לא רצויות קרדיו-וסקולריות וצרברו-וסקולריות לאחר הזרקת נוגדי VEGF לזגוגית הושוו לתופעות לוואי לא רצויות שדווחו בכל בסיס המידע. משנת 2004 ועד 2023 היו 23,129 תופעות לוואי לאחר הזרקת נוגדי VEGF לזגוגית, ו- 25,015,132 תופעות לוואי של כל התרופות בכל בסיס המידע. התוצאים העיקריים היו מדדים סטטיסטיים המשמשים במחקר מעקב אחר תופעות לוואי לא רצויות של תרופות, לצורך הערכה כמותית של הקשר בין תופעות הלוואי לתרופות.
הממצאים היו שטיפולים עם נוגדי VEGF היו קשורים לדיווח מוגבר של אוטם לב, אנגינה פקטוריס, הפרעות קצב הכוללות פרפור פרוזדורים (atrial fibrillation), רפרוף פרוזדורים (atrial flutter), פרפור חדרים (ventricular fibrillation), טכיקרדיה על-חדרית (supraventricular tachycardia), יתר לחץ-דם, ו- hypertensive crisis. בנוסף לכך טיפולים עם נוגדי VEGF היו קשורים גם לדיווח מוגבר של סיבוכים צרברו-וסקולריים כמו אוטם מוחי, היצרות עורק קרוטי, דימום מוחי ודימום סב-ארכנואידי. השוואה בין תרופתית הראתה שבהשוואה לטיפול ב- ranibizumab, חולים שטופלו ב- aflibercept היו עם פחות דיווחים של תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות וצרברו-וסקולריות כמו אוטם לב, פרפור פרוזדורים, אירועים צרברו-וסקולריים (cerebrovascular accident) ודימומים מוחיים.
המסקנות היו שיש הוכחות לדיווח מוגבר של תופעות לוואי לא-רצויות קרדיו-וסקולריות וצרברו-וסקולריות לאחר הזרקה לזגוגית של נוגדי VEGF. למרות שמבחינת המאפיינים הביולוגיים שלו, הטיפול ב- ranibizumab יכול היה להיות בטוח יותר מבחינה סיסטמית, חשוב שלא להתעלם משיעור הדיווח הגבוה יותר של תופעות לוואי קרדיו-וסקולריות וצרברו-וסקולריות בהשוואה ל- bevacizumab או aflibercept.